新人報(bào)道[6.24]疤痕疙瘩治療研究進(jìn)展

瘢痕疙瘩（Keloid）是一種臨床上常見的纖維組織增生性疾病，是以皮損后真皮異常纖維增生反應(yīng)為特征的病理性組織。形成機(jī)理尚未明了，臨床治療方法很多，但效果多不盡如人意。目前雖仍沒有哪一種治療方法能達(dá)到滿意，但也取得了較多的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1、手術(shù)治療

手術(shù)切除是治療瘢痕疙瘩的主要方法，手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)掌握在瘢痕趨于穩(wěn)定及老化為宜。目前因單純手術(shù)切除治療其復(fù)發(fā)率較高而鮮有采用，現(xiàn)多采用手術(shù)切除聯(lián)合類固醇藥物注射、加壓治療、硅凝膠片敷貼、術(shù)后放療等進(jìn)行綜合治療。

2、加壓療法

加壓療法是治療瘢痕疙瘩應(yīng)用較久的方法，成功的關(guān)鍵在于“早”、“緊”、“久”。創(chuàng)面愈合后應(yīng)盡早開始加壓, 加壓療法要求其壓力應(yīng)保持在24mmHg~30mmHg，療程應(yīng)在6~12月或更長，而且每天停息時(shí)間最好不要超過30分，終止加壓的標(biāo)準(zhǔn)為瘢痕變軟，顏色變白。加壓療法對于活動性瘢痕疙瘩無效，僅作為手術(shù)或放療后的扶助治療，對耳垂部的瘢痕疙瘩術(shù)后采用加壓療法效果較為滿意。加壓療法的機(jī)制，可能與缺氧和重新調(diào)整瘢痕膠原束的結(jié)構(gòu)有關(guān)，毛細(xì)血管受壓萎縮，造成瘢痕組織相對缺血缺氧，細(xì)胞外基質(zhì)液體和介質(zhì)減少，增強(qiáng)了膠原酶活性，從而使螺旋狀膠原變?yōu)槠叫信帕?，瘢痕縮小。

3、放射療法

放射療法可單獨(dú)或聯(lián)合手術(shù)應(yīng)用，較常用的射線有淺層X線、電子束及多種放射性核素。射線的常用照射劑量一般為15~20Gy，術(shù)后放療的目的在于控制瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，放療開始時(shí)機(jī)可選擇在術(shù)后即刻（〈4小時(shí)〉、術(shù)后24~48小時(shí)和術(shù)后7~10天）三種情況。手術(shù)聯(lián)合早期放射療法已被認(rèn)為是一種行之有效的治療方法。放射療法的副作用有紅斑、皮膚萎縮、皮膚潰瘍、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、切口愈合延遲等，對于年幼者或?qū)赡艽龠M(jìn)潛在致癌的部位（乳腺和甲狀腺）以及大面積、多部位發(fā)生者應(yīng)須禁用。放射療法的機(jī)理可能是通過抑制血管再生和早期傷口愈合中的幼稚成纖維細(xì)胞，破壞膠原的合成和降解的平衡，從而抑制成纖維細(xì)胞的異常增生，達(dá)到防治瘢痕疙瘩的作用。

4、硅凝膠片敷貼

應(yīng)用硅凝膠片敷貼治療瘢痕疙瘩已有20余年，從預(yù)防和治療的角度來講，硅凝膠片敷貼開始應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)為傷口愈合后兩周左右，在此之后半年內(nèi)使用為效果最佳時(shí)段。對已形成的瘢痕疙瘩及增生性瘢痕，經(jīng)此法治療后臨床癥狀如紅腫、硬度、痛癢感多可得到緩解甚或消退。硅凝膠敷貼片在使用中極少有不良反應(yīng)，由于其獲取方便、無侵害和無疼痛、副作用較少，應(yīng)用已漸廣，尤其適用于兒童和不能耐受其他方法治療的病人。在機(jī)理上多數(shù)學(xué)者傾向于“水合作用”這一學(xué)說，硅凝膠可直接作用于瘢痕表層，它具有半透膜性能，可部分限制瘢痕表面的水分的通透性，促使水分在瘢痕表皮下蓄積，發(fā)生水化作用。研究顯示，應(yīng)用硅凝膠片貼敷以后，可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的TGF-β1陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少，這也提示硅凝膠片貼敷對瘢痕的作用有可能是通過調(diào)整細(xì)胞因子與成纖維細(xì)胞之間的相互關(guān)系來實(shí)現(xiàn)的。

5、冷凍療法

冷凍療法是應(yīng)用冷凍劑來破壞局部細(xì)胞和血液微循環(huán)，使組織壞死脫落，以達(dá)到祛除瘢痕的目的。每個(gè)療程進(jìn)行2~3次的凍蝕-解凍的循環(huán)操作，間隔約25天，冷凍療法多需10個(gè)療程以上方可使瘢痕疙瘩變萎縮，一般只適用于病程短且面積較小者。因瘢痕疙瘩對冷凍療法治療反應(yīng)差，其臨床實(shí)用價(jià)值值得商榷。

6、激光療法

近年來先后有學(xué)者試用激光療法治療瘢痕疙瘩，使用過的激光有氬激光、氦氖激光、氬激光、CO2激光、Nd:YAG激光以及585nm脈沖染料激光等，其成功率各家報(bào)道相差甚遠(yuǎn)[8]。機(jī)理可能是通過凝固毛細(xì)血管，導(dǎo)致瘢痕局部乳酸和缺氧環(huán)境形成，從而促進(jìn)粒細(xì)胞分解，釋放膠原酶；也可能是通過降低膠原酶的抑制劑（а-巨球蛋白）而起作用。也有人發(fā)現(xiàn)，超脈沖CO2激光可使堿性成纖維細(xì)胞生長因子分泌增加而抑制TGF-β1分泌，來實(shí)現(xiàn)治療瘢痕疙瘩的目的。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究尚有待于進(jìn)一步的深入開展。

7、藥物治療

7.1 皮質(zhì)激素類：近來單獨(dú)注射皮質(zhì)類固醇激素或手術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用治療瘢痕疙瘩已成為最流行的方法，但所報(bào)道的療效相去甚遠(yuǎn)。在臨床上常用的類固醇制劑中以曲安縮松（Triamcinlone Acetonide）A最為常用且療效較肯定。局部注射激素可以通過下調(diào)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的mRNA，抑制成纖維細(xì)胞增殖及其合成膠原與其他細(xì)胞外基質(zhì)的能力；也可使傷區(qū)TGF-β、IGF-1減少，減少α-巨球蛋白而增加膠原酶活性，加速膠原降解通過對瘢痕結(jié)構(gòu)的調(diào)整來實(shí)現(xiàn)的。

7.2 鈣通道阻滯劑: 近年來的研究結(jié)果表明維拉帕米對一些纖維化疾病也具有治療作用。局部注射維拉帕米可導(dǎo)致瘢痕萎縮、變軟、變平，其聯(lián)合手術(shù)治療瘢痕疙瘩可與曲安縮松A相比。其作用機(jī)制可能是通過阻斷鈣離子通道，調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣濃度而影響細(xì)胞周期中mRNA的合成，使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞停滯在G1期，減少膠原合成或通過誘導(dǎo)IP3合成而起作用。維拉帕米為臨床上治療瘢痕疙瘩提供了一種新的途徑，也為尋找其他的更為有效且安全的鈣通道阻滯劑應(yīng)用于臨床提供了思路。

7.3 維生素類藥物: 體外成纖維細(xì)胞培養(yǎng)研究已顯示維甲酸及其衍生物能顯著的抑制膠原合成，全身應(yīng)用維甲酸治療瘢痕疙瘩也有相關(guān)的報(bào)道, 但關(guān)于維甲酸對成纖維細(xì)胞的作用目前仍有爭議。另有人發(fā)現(xiàn)維生素E能使堅(jiān)硬的瘢痕疙瘩快速軟化，減少瘢痕組織形成，可用于短期預(yù)防；但同樣的長期應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)其并無明顯的效果。

7.4抗組胺藥物: 應(yīng)用抗組胺藥物苯海拉明治療瘢痕疙瘩，證明可減輕瘙癢癥狀，但至于能否促進(jìn)其退化，防止復(fù)發(fā)，目前尚不清楚?？垢忻鳎╝vil）能使成纖維細(xì)胞增殖率下降，其抑制瘢痕增生的作用也已經(jīng)被證實(shí)。曲尼司特（tranilast）也是一種H1組胺拮抗劑，有人研究曲尼司特在濃度為3~300μm時(shí)可抑制異常瘢痕成纖維細(xì)胞的膠原合成而對正常皮膚成纖維細(xì)胞無作用，在濃度為30~300μm時(shí)，可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞釋放TGF-β1。

7.5中醫(yī)藥：中醫(yī)認(rèn)為瘢痕疙瘩是氣血壅滯，屬疽癥，是經(jīng)絡(luò)痹疽，邪毒與體內(nèi)濁氣、淤血等的病癥。外用黑布藥膏是祖國醫(yī)學(xué)治療瘢痕和瘢痕疙瘩的常用方藥。其他諸如桃紅四物湯、復(fù)方艾葉煎浸劑、鴉膽子軟膏以及內(nèi)服的通脈靈片等對治療瘢痕疙瘩均有一定的療效?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為丹參將是治療纖維化疾病包括瘢痕疙瘩的有用的藥物，由此提示以活血化淤法則為主的中醫(yī)藥療法在治療瘢痕疙瘩方面具有一定的潛力，值得進(jìn)一步研究探索。

除上述幾類藥物外，尚有許多藥物諸如透明質(zhì)酸、復(fù)方秋水仙堿、分子交聯(lián)抑制劑、鋅制劑等用于瘢痕疙瘩的防治，但多因效果不肯定而被棄用或較少被廣泛應(yīng)用。此外，抗腫瘤藥物5-氟脲嘧啶（5-FU）短期瘢痕內(nèi)注射用于治療較小的瘢痕疙瘩已證明是安全有效的。近年來新近研究開發(fā)的藥物還有己酮可可堿（PTX）、米諾地爾（minoxidil）、吡非尼酮（pirfenidone,PFD）等，但真正應(yīng)用于臨床及具體療效判斷尚待時(shí)日。

8、生長因子相關(guān)藥物

在創(chuàng)傷修復(fù)與瘢痕形成的過程中，有多種生物活性因子參與并影響其進(jìn)程。如γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、表皮生長因子（EGF）、成纖維生長因子（FGF）等。但真正可應(yīng)用于臨床的尚少。

TGF-β是促進(jìn)瘢痕增生作用最強(qiáng)的多肽生長因子，無疑是最重要、最具有代表性的，有關(guān)TGF-β的各項(xiàng)基礎(chǔ)與臨床研究也就成了目前最大的熱門，其中TGF-β1和TGF-β2具有促進(jìn)瘢痕形成的作用，而TGF-β3則可抑制瘢痕增生。因此，可采取多種途徑通過對抗TGF-β1和TGF-β2來防止其致瘢痕效應(yīng)。⑴用TGF-β中和抗體阻斷TGF-β信號傳導(dǎo)通路， TGF-β中和抗體可降低具有活性的TGF-β水平，并可阻止TGF-β自分泌，控制TGF-β活性，具有潛在的抗瘢痕效果，其可能成為一種新型的抗瘢痕制劑[14]。⑵用外源性TGF-β受體或受體拮抗劑阻斷TGF-β的作用。⑶用蛋白多糖Biglycan，修飾素（decorin）等吸附TGF-β，阻斷其與細(xì)胞表面受體結(jié)合而消除TGF-β的作用。⑷用TGF-β3拮抗TGF-β1、TGF-β2。⑸用反義寡核苷酸來抑制TGF-β的基因表達(dá)。⑹用皮質(zhì)激素對抗TGF-β1和TGF-β2 的作用。

IFN-γ在治療瘢痕已多有應(yīng)用報(bào)道，其作用機(jī)制是抑制成纖維細(xì)胞的增殖；抑制膠原合成；刺激膠原酶分泌，促進(jìn)膠原降解。聯(lián)合應(yīng)用IFN-α和IFN-γ可以降低成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA水平,抑制成纖維細(xì)胞分泌bFGF進(jìn)而抑制膠原合成，阻止瘢痕增生。

另外諸如TNF-α、白介素-1（interleu瘢痕疙瘩in-1,IL-1）也已有臨床與實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道。盡管以上方法的廣泛臨床應(yīng)用尚需不斷研究，作為治療瘢痕疙瘩的新途徑，生長因子類制劑將會具有更為廣闊的前景。

9、基因治療

隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)在瘢痕疙瘩形成機(jī)理方面研究的不斷深入，可望通過瘢痕疙瘩相關(guān)致病基因的克隆及基因位點(diǎn)定位而使在基因水平上控制瘢痕疙瘩的發(fā)生成為可能。瘢痕疙瘩凋亡的成纖維細(xì)胞較正常皮膚和增生性瘢痕明顯減少，成纖維細(xì)胞增殖增強(qiáng)與細(xì)胞凋亡下降有關(guān)。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞TGF-β受體的異常表達(dá),以及IL-1對其含量的影響,可能與瘢痕疙瘩異常生長有關(guān)?？梢栽O(shè)計(jì)用反義寡核苷酸來抑制基因表達(dá)、用皮質(zhì)激素等以求達(dá)到誘導(dǎo)在體瘢痕的細(xì)胞凋亡。隨著對瘢痕疙瘩形成機(jī)制的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的深入研究, 基因治療有望在根本上達(dá)到防治瘢痕疙瘩的目的，成為攻克瘢痕疙瘩的新的希望之路。

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