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瘢痕的概念及分類

瘢痕（scar) 是創(chuàng)傷修復(fù)的必然產(chǎn)物。凡涉及真皮層的傷口幾乎都以瘢痕愈合而告終。傷口的自然愈合過程有3種機(jī)制在起作用：一是傷口收縮；二是肉芽組織充填傷口；三是表皮生長(zhǎng)覆蓋創(chuàng)面。肉芽組織主要是由小血管和成纖維細(xì)胞等成分構(gòu)成，如無異常，膠原蛋白逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)締組織-這實(shí)際上就是"瘢痕"，不過這種傷口愈合后不會(huì)高出皮面，所以把這種瘢痕稱之為"正常瘢痕"（normal scar)。如果傷口在愈合過程中出現(xiàn)異常，肉芽組織中的成纖維細(xì)胞不僅不停止增殖，反而數(shù)量增多，并且分泌膠原及其它細(xì)胞外基質(zhì)的量也增加，傷口增生高出皮面、發(fā)紅，并出現(xiàn)各種癥狀甚至造成外形與功能的障礙，這就是"病理性瘢痕"或異常瘢痕（abnormal scar）。

關(guān)于瘢痕的分類，許多書刊上有著不同的描述，如：增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、萎縮性瘢痕、攣縮性瘢痕、表淺性瘢痕、蹼狀瘢痕、橋狀瘢痕等等。從病理學(xué)上講，瘢痕(scar)只分為正常瘢痕(normal scar)、病理性瘢痕（abnormal scar）兩大類；而病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕(hypertrophic scar, HS)和瘢痕疙瘩(keloid, K)兩類。但從臨床角度，為便于描述和治療方法的選擇，可以記述為前面提到的各類瘢痕的名稱。病理性瘢痕其本質(zhì)是真皮纖維化疾病中的一類，是創(chuàng)傷修復(fù)過程中包括 I、 III 型膠原在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)成分在組織中過度沉積、且難以被機(jī)體吸收或重塑的病理狀態(tài)。

2 病理性瘢痕發(fā)生的機(jī)理

病理性瘢痕為甚么發(fā)生？這是一個(gè)比效復(fù)雜而難以簡(jiǎn)單回答的問題。但我們可以從多角度進(jìn)行分析去尋找答案。

2.1 人種與膚色

據(jù)統(tǒng)計(jì)病理性瘢痕的發(fā)生率為 5-15%;手術(shù)后的傷口病理性瘢痕的發(fā)生率增高至39-68%; 而燒傷后其發(fā)生率則可高達(dá)33-91%。黑色人種病理性瘢痕的發(fā)生率為白人的 5-10倍，而且瘢痕疙瘩的發(fā)生率很高；膚色較淺人種如亞洲人，其發(fā)病率介于黑人與白人之間。

2.2遺傳因素

在 McCarthy主編的整形外科名著中，一直引用的一組照片，顯示一對(duì)攣生姐妹在身體幾乎相同的多個(gè)部位發(fā)生非常相似的瘢痕疙瘩病變，而且她們的母親、外祖母也有相似的病狀。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過發(fā)現(xiàn)的 4 例 K患者家系調(diào)查，在這 4 家 99名成員中，28人有K病史，占總?cè)藬?shù)的28.2%,認(rèn)為是常染色體顯性遺傳。另一種看法則認(rèn)為瘢痕與遺傳無明顯關(guān)系。

2.3 個(gè)體素質(zhì)

青少年、青春發(fā)育期發(fā)生瘢痕的可能性多于老年人；女性妊娠期發(fā)生病理瘢痕機(jī)率增加；還有某些人更易于產(chǎn)生病理性瘢痕，對(duì)此，我們?quot;有瘢痕增生傾向者"來表述為好，不要輕易使用"瘢痕體質(zhì)"這個(gè)名詞，這種情況亟為罕見。

2.4 傷情及處置水平

有些部位傷后發(fā)生瘢痕的可能性要小一些，如眼瞼、前額、外生殖器、乳暈區(qū)，以及手掌、足跖部及粘膜等處。而瘢痕疙瘩則好發(fā)于耳垂、胸骨前上區(qū)、上肢三角肌區(qū)和肩背等部位。受傷程度也與瘢痕形成的程度有關(guān)。如深 II 度燒傷后HS發(fā)生率最高、且增生程度往往比III 度燒傷更甚。比較整齊、清潔的傷口瘢痕增生程度較輕。傷情的處置水平與病理性瘢痕增生有密切的關(guān)系。如手術(shù)切口選擇順皮紋的走向愈合的刀口瘢痕輕；與皮紋垂直的切口則有增加瘢痕發(fā)生的可能性。手術(shù)中操作的粗暴、傷口內(nèi)壞死組織及異物的殘留、手術(shù)切口過緊的縫合、使用過粗的縫線、術(shù)后過遲的拆線等都能促進(jìn)瘢痕增生。傷口早愈合是減少瘢痕增生的重要條件，Deitch 統(tǒng)計(jì)：創(chuàng)面在10天內(nèi)愈合者，病理性瘢痕發(fā)生率為0~6%；10~14天愈合者，發(fā)生率為 4~19% ；15~21天者為30~35%；如果傷口愈合時(shí)間超過21天，病理性瘢痕發(fā)生率則高達(dá)50~83%。

2.5 生物活性因子

創(chuàng)傷后傷區(qū)有許多細(xì)胞和生物活性物質(zhì)聚并產(chǎn)生各種各樣的生物效應(yīng)，其中與瘢痕增生關(guān)系密切的生長(zhǎng)因子主要有：TGF-β,bFGF,PDGF,IGF-1等。

2.6 免疫及內(nèi)分泌

有報(bào)道HS患者血液中免疫球蛋 E升高，K者比HS者有更高的變態(tài)反應(yīng)性，其血中Ig M、Ig G升高、而Ig A下降。 K易發(fā)生在青春期，當(dāng)婦女處于妊娠期間，其原有的瘢痕病變癥狀可以變得更明顯，而分娩后病情又可緩解，女性到絕經(jīng)期則不發(fā)生病理性瘢痕。有研究表明雌激素與瘢痕增生有關(guān)，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，睪丸素在痤瘡性瘢痕患者體內(nèi)升高，活動(dòng)性K者其睪丸素結(jié)合受體為高表達(dá)。

2.7 基因調(diào)控

某些基因、癌基因、抑癌基因在瘢痕增生中起作用。基因調(diào)控的深入研究不僅有揭示瘢痕發(fā)生機(jī)理深層奧秘的可能、而且從基因水平去尋求防治病理性瘢痕的根本性的措施也是大有希望的！

3 增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的區(qū)別

從臨床上看，HS、K的區(qū)別點(diǎn)包括：1)發(fā)生部位的差異，全身絕大多數(shù)部位都可能發(fā)生HS，K則有一定的好發(fā)區(qū)-耳垂、胸骨前上區(qū)、三角肌區(qū)、肩背區(qū)及頦部等；2) HS有成熟、自行消退的傾向，而瘢痕疙瘩一般不會(huì)自行消退；3)壓迫療法對(duì)HS有效，而對(duì) K效果差；4)在組織切片上HS 有較多的漩渦狀結(jié)構(gòu)，而 K中這種結(jié)構(gòu)較少。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在HS與K的區(qū)別上對(duì)成纖維細(xì)胞進(jìn)行一些研究 ：①用 Ag NORs （核仁形成區(qū)嗜銀染色）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)病理性瘢痕中 Ag NORs 的值高于正常皮膚，而 K中的值又高于HS,提示瘢痕疙瘩FB比增生性瘢痕FB有更強(qiáng)的增殖力與活力。② PCNA(增殖細(xì)胞核抗原)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HS、K成纖維細(xì)胞的密度大于正常皮膚,而KFB的密度與增殖活性又大于HS,這是構(gòu)成K難以控制地生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。③ATP(三磷酸腺苷)含量檢測(cè)。HS、K中ATP值均高于正常皮膚，HS處于活躍期其ATP值高于平息期，隨著瘢痕的成熟ATP值逐漸下降，但在瘢痕疙瘩中高水平的ATP 值則一直維持著，有報(bào)道其ATP值10年未降低，提示瘢痕疙瘩有持續(xù)增殖而無自行消退的傾向。④體外培養(yǎng)的FB分泌膠原的能力，HSFB是正常皮膚FB的6~7倍，KFB則為正常的20倍。

4.瘢痕的藥物防治

用于防治瘢痕的藥物非常之多，主要有：

4.1皮質(zhì)激素類

臨床上常用于治療瘢痕的制劑是去炎松-A(Triamcinolone Acetonide)，又名曲安奈德。本制劑注射到瘢痕組織內(nèi)，通過使FB的mRNA下調(diào)，阻止FB增殖，并抑制FB的膠原合成與其它細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)可減輕炎癥反應(yīng)，減輕瘢痕的增生，還可以使傷區(qū)的TGF-β、IGF-1等促瘢痕增生的生長(zhǎng)因子減少；另一方面去炎松-A 能使膠原酶抑制劑-α巨球蛋白減少，使蛋白酶增多，加速膠原的降解。去炎松A每次用量以10~40mg 為宜，分多點(diǎn)注入瘢痕組織內(nèi)，每周一次，4~8周為一療程。這種方法對(duì)小面積病理性瘢痕、尤其是K很有效，但必需在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，避免不應(yīng)有的負(fù)效應(yīng)如：局部皮膚萎縮、色素減退或脫色，毛細(xì)血管擴(kuò)張，乃至皮膚壞死、潰瘍形成等；全身反應(yīng)如高血壓，骨質(zhì)疏松，消化性潰瘍穿孔或誘發(fā)畸胎，甚至出現(xiàn)庫欣綜合征。

4.2維甲酸類藥物

能促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，能使瘢痕的FB前膠原基因表達(dá)受抑，減少膠原合成，使FB的DNA合成減少,抑制其生長(zhǎng)，減輕局部炎癥。不過在瘢痕治療中并不常用。

4.3曲尼司特（tranilast）（肉桂氨回酸）

這是H1組織胺拮抗劑，它能抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺，抑制FB增殖。用曲尼司特治療K時(shí)劑量要大，一般用200mg,3次/日，服用半年以上才有顯效。用離子透入法將曲尼司特透入，對(duì)減輕病人的癢、痛等癥狀明顯優(yōu)于口服法。

4.4異搏定(verapamil)

是一種抗心率失常藥物-鈣離子通道阻制劑。對(duì)人成纖維細(xì)胞蛋白合成有抑制作用。Lee等將鹽酸異搏定按瘢痕組織的容量,用0.1~0.5mMOL/L局部注射 ,間隔 3周注射一次, 共 3 次，效果良好。

4.5干擾素(Interferon,IFN)

有IFN-α、β、γ。其作用是抑制FB的增殖；抑制膠原合成所需的脯氨酸羥化酶，阻制膠原產(chǎn)生；還能剌激膠原酶分泌，促進(jìn)膠原降解。聯(lián)合應(yīng)用IFN-α和IFN-γ可以降低成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA水平,還能抑制FB分泌bFGF進(jìn)而抑制膠原合成, 阻止瘢痕增生。 Granstein等用IFN-γ注射于10例K病損內(nèi),用量為0.1mg或0.01mg/次,3 次/ 周, 共8 周。結(jié)果：6例病變明顯縮小。

4.6 中醫(yī)中藥

內(nèi)服通脈靈片對(duì)膠原合成有抑制效應(yīng)。外用黑布膏、復(fù)方艾葉煎浸劑、鴉膽子軟膏等均有一定療效。
為揭示中藥抗瘢痕的機(jī)理，我們對(duì)丹參進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)丹參良好的防治瘢痕增生作用是通過:①對(duì)FB的抑制效應(yīng), 丹參可使FB球形變,降低分泌膠原的能力;②丹參的活血化瘀功能使瘢痕組織血液循環(huán)改善,消除缺氧、乳酸增多等引起瘢痕增生的因素；③通過增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除自由基，消除自由基的促瘢痕效應(yīng)。用丹參配制的抗瘢痕軟化膏經(jīng)臨床病例觀察取得良好的療效。此外，還有許多用于防治瘢痕的藥物如：竹紅菌素甲 ,青霉胺,乙基氰胺,秋水仙堿, 5 氟尿嘧啶,異丙秦,利多卡因等。

5.瘢痕的壓迫療法

壓迫療法是通過對(duì)瘢痕區(qū)施加壓力，使局部血流量減少、低氧，F(xiàn)B發(fā)生退行性改變，膠原間的內(nèi)聚力下降，F(xiàn)B、內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生降解、凋亡；壓迫療法還使膠原酶抑制因子－α巨球蛋白減少，膠原酶活性增強(qiáng)，造成膠原產(chǎn)生少、而膠原分解多，達(dá)到治療目的。壓迫療法要產(chǎn)生實(shí)效，必需做到：一要早治療，對(duì)于可能出現(xiàn)瘢痕增生的病例如燒傷患者，在創(chuàng)面上皮化后即開始；二要長(zhǎng)期堅(jiān)持，壓迫療法必需堅(jiān)持３個(gè)月、半年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，而且每天停息時(shí)間最好不要超過30分鐘，斷斷續(xù)續(xù)的做法效果不佳，過早地解除壓力則可能引起反跳性瘢痕增生(rebond hypertrophy)。第三是要有足夠適度的壓力，象征性包扎式"壓迫"往往是失敗的重要原因。

6.硅凝膠膜在瘢痕治療中的應(yīng)用

樊東力等根據(jù)硅凝膠有防治瘢痕增生的效力，對(duì)國(guó)產(chǎn)新型硅膠( NSGS) 進(jìn)行改造并進(jìn)行了作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究后用于臨床,發(fā)現(xiàn)用硅膠膜組的瘢痕明顯低于對(duì)照組,瘢痕組織內(nèi)Ⅲ型前膠原含量增加,透明質(zhì)酸增加,成纖維細(xì)胞分泌膠原的功能受抑制,膠原沉積量減少，防治瘢痕效果明顯。

關(guān)于硅凝膠膜治療瘢痕的機(jī)制，多數(shù)學(xué)者傾向于"水合作用"學(xué)說。硅膠膜使水分蒸發(fā)減少,皮膚內(nèi)水分轉(zhuǎn)移到角質(zhì)層,使間質(zhì)內(nèi)水溶性蛋白及許多低分子水溶性混合物向表面擴(kuò)散,間質(zhì)水溶性物質(zhì)減少,流體力學(xué)壓力下降,瘢痕組織因而軟化。目前國(guó)外的硅凝膠制品瘢痕敵（cica-care)、國(guó)產(chǎn)的瘢痕貼等已用于臨床。使用硅膠膜時(shí)要求嚴(yán)密與病損面貼附，每天貼附時(shí)間越長(zhǎng)越好，連續(xù)治療至少 2~ 3個(gè)月以上才可產(chǎn)生療效。

7.放射治療

放射線可破壞FB，減少HS、K的膠原產(chǎn)生，并影響細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá)，也能使結(jié)締組織干細(xì)胞遭受損害。用淺層Ｘ射線照射早期HS、K可產(chǎn)生一定的療效。放射治療只適用于面積不大的HS, 對(duì)K更為適用。用32P貼敷瘢痕處, 通過釋放β射線使FB停止分裂。鍶90(90Sr)放出的高能β射線可抑制瘢痕增生。放射治療一般的副作用有色素沉著、局部搔癢、感覺障礙或疼痛感。然而，應(yīng)用Ｘ線治療瘢痕引起癌變問題還是要加以重視！。Riutable報(bào)道因良性疾病應(yīng)用放射治療引起瘢痕癌變者37例。國(guó)內(nèi)報(bào)道 6例瘢痕癌，其中一例是小腿多毛癥行Ｘ線照射引起的，另一例是掌跖角化癥行Ｘ線照射所致。

8.瘢痕的激光治療

激光的光波變?yōu)闊崮苁菇M織產(chǎn)生燒灼、凝固或組織氣化效應(yīng)。用ND-YAG激光（摻釹釔鋁石榴石激光）可以使瘢痕成纖維細(xì)胞(FB)的生長(zhǎng)與功能受阻 , 臨床療效為80%。Alster用 585nm閃光泵浦染料激光治療14例增生性瘢痕(HS),療效為83%。激光不適于大面積瘢痕的治療。新型激光利用瞬間的高能量作用，既消除病變又不造成周圍組織的燒傷，還能使膠原纖維平順緊密，產(chǎn)生美容效果。

9.基因療法在瘢痕防治中的前景

基因療法通過轉(zhuǎn)基因方法將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入某類患者的特定細(xì)胞內(nèi)，使導(dǎo)入基因表達(dá)，以補(bǔ)充缺失或失去正常功能的蛋白質(zhì)，或抑制體內(nèi)某種基因過量的表達(dá)，達(dá)到治療疾病的目的。可以通過非病毒介導(dǎo)和病毒介導(dǎo)兩種途徑行基因轉(zhuǎn)移。

基因治療是Nirenberg于1967年提出的,目前主要是在遺傳性疾病和惡性腫瘤的治療中開展,而惡性黑色素瘤是腫瘤基因治療最先應(yīng)用者。在整形外科領(lǐng)域，皮膚是人體最大的器官，也是容易接受基因轉(zhuǎn)移的靶器官。上皮與真皮細(xì)胞易于獲取,易于轉(zhuǎn)基因操作,也容易把轉(zhuǎn)染基因后的細(xì)胞回植到皮膚,因此是開展基因治療的好埸所。將生長(zhǎng)因子基因轉(zhuǎn)染到角朊細(xì)胞或FB,使生長(zhǎng)因子大量表達(dá),對(duì)創(chuàng)傷愈合與瘢痕形成過程發(fā)揮影響,達(dá)到促進(jìn)愈合、抑制瘢痕產(chǎn)生的效果。FB來源豐富，易于被病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染，回植后不被排斥。加之FB不再分化，免除了基因突變的弊病，因此是基因治療很好的靶器官。如果在FB中引入"自殺基因"，從基因水平抑制FB分泌膠原的功能，進(jìn)而從基因水平控制HS,K發(fā)生是可能的。

10.瘢痕的手術(shù)治療

手術(shù)治療仍然是治療HS、K的重要手段。并非所有瘢痕性病變都需要手術(shù)治療，也不是一出現(xiàn)瘢痕病變就適合手術(shù)。對(duì)于影響功能、破壞容貌、甚至有惡性變可能的瘢痕病變必需手術(shù)治療；雖不屬于上述范圍但病人要求切除的瘢痕（如顯露部位者）也可以手術(shù)切除；由于人們生活水平的不斷提高，一些原來認(rèn)為不必要手術(shù)治療的瘢痕病者-譬如非暴露部位的小區(qū)瘢痕-也要求手術(shù)切除，從美容角度也是可行的；但對(duì)于非功能、非暴露部位的大面積的HS病變，如果以出現(xiàn)新的大片創(chuàng)面為代價(jià)進(jìn)行手術(shù)治療，就不是正確的選擇。

瘢痕性病變的手術(shù)時(shí)機(jī)，一般HS大體在創(chuàng)傷后6~8周開始增殖，3~6個(gè)月是膠原沉積的高峰期，然后瘢痕進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定期，多數(shù)瘢痕在 1年以后開始消退，但這一過程也可能會(huì)持續(xù)２~３年甚至更久。在瘢痕增生的高峰期行手術(shù)操作，有誘發(fā)瘢痕增生的可能，原則上應(yīng)選擇瘢痕穩(wěn)定期進(jìn)行手術(shù)。一般認(rèn)為半年甚至 1年后手術(shù)治療比較合適，但對(duì)于某些嚴(yán)重影響功能部位的病變，如：眼瞼外翻、口角歪斜、頦頸粘連、爪形手、關(guān)節(jié)攣縮等則宜及早手術(shù)。

11, 瘢痕研究的新進(jìn)展

11.1 細(xì)胞凋亡與瘢痕增生

細(xì)胞凋亡(apoptosis)與細(xì)胞壞死(necrosis) 不同，是機(jī)體為維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的、有序的死亡，是在沒有外在因素作用下的自然死亡，又?quot;程序性細(xì)胞死亡"(programmed cell death, PCD)。其特征是：?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)胞發(fā)生；表現(xiàn)為胞體縮小、胞漿固縮，染色質(zhì)密集于核邊呈斑塊狀；胞膜鼓泡，細(xì)胞分解呈小塊、外包以胞膜形成典型的凋謝亡小體；在凝膠電泳上出現(xiàn)"云梯帶"；在流式細(xì)胞儀上出現(xiàn)特殊的凋亡峰等。細(xì)胞凋亡在維持機(jī)體內(nèi)在平衡方面起非常重要的作用。如惡性腫瘤的發(fā)生就與細(xì)胞程序性死亡機(jī)制的障礙密切相關(guān)。而FB正常PCD機(jī)制障礙，是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞(FB)增殖、分泌過多的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，成為病理性瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制。

Ishihara發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺（ceramide)可誘導(dǎo)真皮FB發(fā)生PCD。用40mM 神經(jīng)酰胺制劑對(duì) KFB作用12小時(shí)后，KFB的存活細(xì)胞數(shù)為66.8%,而正常FB只有9.6% 存活。提示KFB有對(duì)抗神經(jīng)酰胺的促凋亡效應(yīng)。用western blotting 雜交檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，KFB中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）受體過度表達(dá)，而正常FB中為陰性。加入外源性IGF-1 可增強(qiáng)KFB抗神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)凋亡的作用。本研究提示：在KFB中，由于IGF-1受體的高表達(dá)，產(chǎn)生了抗PCD效應(yīng)，使FB增殖，導(dǎo)致K的發(fā)生。Ladin 檢測(cè) 20個(gè) K的石蠟標(biāo)本，查明KFB中突變型P53表達(dá)為18/20、Bcl-2 表達(dá)為19/20， 6例KFB培養(yǎng)，其中P53、Bcl-2表型可持續(xù)到第10代，新生兒及成人的FB則為陰性。提示：突變型P53、Bcl-2 在 K生長(zhǎng)區(qū)、多細(xì)胞區(qū)表達(dá)，由于抑制凋謝亡，導(dǎo)致K的增生。

我科夏煒在人HS標(biāo)本、和兔耳增生性瘢痕模型上，觀察了在瘢痕增生與凋亡過程。證明FB的凋亡是促成瘢痕成熟和消退的內(nèi)在機(jī)制。 在我們建立的兔耳增生性瘢痕模型上，觀察了FB凋亡的動(dòng)態(tài)變化。發(fā)現(xiàn)：兔耳增生塊增生的程度、凋亡峰發(fā)生的早晚及峰值相關(guān)，凋亡峰出現(xiàn)越早、峰值越高，形成的HS塊越不明顯；反之，凋亡峰出現(xiàn)越遲、峰值越低，HS塊越明顯，瘢痕持續(xù)時(shí)間越久。在此模型上，用TGF-β1進(jìn)行干擾后，F(xiàn)B凋亡受阻，增生塊明顯增厚；用IFN-γ后，增生塊內(nèi)迅速出現(xiàn)大量FB凋亡，增生塊生長(zhǎng)明顯受抑。證明， TGF-β1、IFN-γ在發(fā)揮促進(jìn)或抑制瘢痕增生效應(yīng)時(shí)，F(xiàn)B凋亡的機(jī)制扮演了重要角色。

11.2 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)與瘢痕增生

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)（cell signal transduction) 是指：當(dāng)細(xì)胞感受剌激后，以特定方式通過細(xì)胞膜，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的聯(lián)級(jí)，誘導(dǎo)酶活性與構(gòu)象的改變，激發(fā)磷酸化或去磷酸化過程，活化轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致基因的表達(dá)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物質(zhì)合成功能等這一系列的生物活性的過程。

Chin 對(duì) 3個(gè)K和3個(gè)正常皮膚標(biāo)本的FB進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)KFB者其酪氨酸磷酸化活性高，并且查明在K中有EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）、DDR1(盤狀結(jié)構(gòu)閾受體1）、Shc的高表達(dá)。酪氨酸激酶受體在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和細(xì)胞遷移中起重要作用，是信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵成份。配體與受體結(jié)合后，引起酪氨酸激酶磷酸化，激活下游信號(hào)分子。在酪氨酸磷酸化水平升高的KFB中發(fā)現(xiàn)的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）可在多種細(xì)胞表達(dá)，是細(xì)胞表面的170KDa 糖蛋白，是由EGF配體激活后有活性的酪氨酸激酶。EGF是絲裂源，它可促進(jìn)膠原、羥脯氨酰和透明質(zhì)酸的產(chǎn)生。如果EGF表達(dá)及磷酸化信號(hào)出現(xiàn)紊亂，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外膠原與糖氨多糖堆積。因此認(rèn)為，瘢痕疙瘩中EGFR的高表達(dá)與磷酸化的加強(qiáng)，是引起瘢痕疙瘩增生的因素之一。DDRI是一種新的膠原受體，所有類型的膠原都可致DDR1酪氨酸磷酸化水平升高，通過調(diào)節(jié)膠原-成纖維細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)而影響瘢痕疙瘩的發(fā)展。Shc是受體酪氨酸激酶的直接底物，其功能是將活性受體與下游信號(hào)系統(tǒng)聯(lián)接起來，激活下游分子，促進(jìn)瘢痕疙瘩中膠原沉積。

結(jié)論：在瘢痕疙瘩中，EGFR、DDR1、Shc的高表達(dá)，磷酸化的水平升高是引起其增生的內(nèi)在機(jī)制。我科張選奮等用32P摻入底物法測(cè)定PKA（蛋白激酶A）活性；利用3H-脯氨酸摻入法和放射免疫法，測(cè)定HSFB和正常FB在TGF-β1作用下，F(xiàn)B的增殖及膠原合成及其信號(hào)通路。證實(shí)，cAMP/PKA通道的激活，可以逆轉(zhuǎn)由TGF-β1作用于成纖維細(xì)胞后引起的促增殖及促膠原分泌的作用。其作用機(jī)理是：cAMP能抑制Raf-1活化；cAMP/PKA能促進(jìn)細(xì)胞的分化與促進(jìn)細(xì)胞凋亡；PKA可使細(xì)胞分裂停滯于細(xì)胞周期的G1-G2期。而TGF-β1促HSFB增殖，可能與PKA活性降低、弱化了凋亡功能有關(guān)。表明：cAMP/PKA通路的激活有助于抑制或阻止瘢痕的過度增生。干予此通路，使用能提高cAMP或/和PKA活性的藥物，如氨荼堿、已酮可可堿（PTX）或β受體阻滯劑等，可能有預(yù)防瘢痕增生的作用。

11.3 關(guān)于TGF-β的研究

轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β) 是促進(jìn)瘢痕增生作用最強(qiáng)的多肽生長(zhǎng)因子，其中TGF-β1,2促瘢痕形成,而TGF-β3 則抑制瘢痕增生?？梢圆扇《喾N途徑對(duì)抗TGF-β1,2來防止其致瘢痕的效應(yīng):①用 TGF- β1 ,2抗體阻斷TGF;②用TGF-β3拮抗TGF-β1,2 ; ③用蛋白聚糖Biglycan,Decrin與TGF-β結(jié)合,消除其作用;④用外源性TGF- β受體或受體拮抗劑阻斷TGF-β的作用; ⑤用反義寡核苷酸來抑制TGF-β的基因表達(dá); ⑥用皮質(zhì)激素對(duì)抗TGF-β1,2的作用。

我院賈赤宇報(bào)道了PCMV4-hTGF-β1核酸疫苗對(duì)創(chuàng)面愈合及瘢痕形成中的作用。核酸疫苗是將帶有真核啟動(dòng)子和目的基因的質(zhì)粒直接注入體內(nèi)，使外源基因在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地表達(dá)，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生全身性疫免反應(yīng)。作者采用大鼠深I(lǐng)I0燙傷模型，分別于創(chuàng)面應(yīng)用 TGF-β1及其中和抗體以及用基因重組技術(shù)，將PCMV4-h TGF-β1裸DNA注入鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn) TGF-β1組可加快上皮遷移速度，創(chuàng)面縮小較快。中和抗體組則產(chǎn)生對(duì)抗 TGF-β1的效應(yīng)。而注入PCMV4-h TGF-β1后，創(chuàng)面愈合提前 2天；I型膠原減少，I/III型膠原比率下降；注射 1周后血清中TFG-β1中和抗體開始升高， 3周后達(dá)峰值。表明TGF-β1核酸疫苗能加快傷口愈合，又能控制膠原的過度合成，從而發(fā)揮抑制瘢痕增生的效應(yīng)。其機(jī)理可能是： TGF-β1裸DNA進(jìn)入細(xì)胞后很快表達(dá)，產(chǎn)生促上皮化作用，而作為異種抗原又不斷剌激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，抑制 TGF-β1的作用，阻抑瘢痕增生。

11.4透明質(zhì)酸剌激因子（HASF）對(duì)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞生物學(xué)作用的實(shí)驗(yàn)研究

在早期胎兒傷口中持續(xù)存在高濃度的透明質(zhì)酸（HA）是無瘢痕愈合的重要因素。而HA的持續(xù)存在是由于胎兒傷口、血清、尿液及羊水中存在著透明質(zhì)酸剌激因子（HASF）。我科楊力選用燒傷后半年至 2年有明顯癥狀、體征的人HS進(jìn)行FB培養(yǎng)。從妊娠20~25天新西蘭兔的羊水中提取HASF。在培養(yǎng)的FB中分別加入不同濃度的HASF。然后采用3H-TdR摻入法與MTT法對(duì)FB的生長(zhǎng)增殖進(jìn)行觀察；對(duì)FB膠原合成及III型前膠原合成進(jìn)行測(cè)定；并測(cè)定培養(yǎng)上清液中的乳酸脫氫酶（LDH）。結(jié)果：HASF對(duì)HSFB的增殖有明顯抑制效應(yīng)，有劑量效應(yīng)關(guān)系。HASF對(duì)HSFB膠原合成抑制作用在一定劑量范圍也隨劑量增加而增強(qiáng)。HASF剌激FB合成HA的作用與上述兩項(xiàng)有同樣的量效關(guān)系。從 LDH檢測(cè)結(jié)果看，HASF并非通過對(duì)HSFB的毒性而起作用。

關(guān)于HA與胎兒無瘢痕愈合和對(duì)成年動(dòng)物減少瘢痕增生的機(jī)理，可能是它能使傷區(qū)形成一個(gè)無瘢痕愈合的環(huán)境：1)HA在器官早期發(fā)育過程中，使細(xì)胞保持未分化狀態(tài)。創(chuàng)傷后促進(jìn)未分化間質(zhì)細(xì)胞增殖，并向傷區(qū)遷移，在傷區(qū)浸潤(rùn)，有序地分化為FB，并有序地合成其它基質(zhì)；2) HA能使膠原纖維直徑變細(xì)；3) HA有很強(qiáng)的水合能力，它帶有較弱的負(fù)電荷，在它周圍形成帶正電荷的賴氨酸、羥賴氨酸等氨基酸區(qū)帶的能力弱，因而在胎兒傷口形成分散、水合、排列有序、富于彈性的膠原組織；4) HA能抑制粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞向傷區(qū)遷移，能抑制巨細(xì)胞、粒細(xì)胞的吞噬活性，阻止淋巴細(xì)胞釋放前列腺素，從而保持胎兒傷區(qū)無炎性反應(yīng)。目前已有用HA治療瘢痕及減輕肌腱、關(guān)節(jié)粘連的臨床應(yīng)用的報(bào)道。

11.5建立增生性瘢痕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷奶剿?

建立增生性瘢痕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停莿?chuàng)傷修復(fù)研究的重大課題。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為動(dòng)物身體不能產(chǎn)生病理性瘢痕，國(guó)內(nèi)外權(quán)威性的著作幾乎都有相同的認(rèn)可?quot;由于不明原因，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕只發(fā)生于人類，企圖建立病理性瘢痕的動(dòng)物模型總是未能成功"；"在創(chuàng)傷修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究中存在的主要問題是缺乏異常瘢痕形成的動(dòng)物模型，曾給動(dòng)物創(chuàng)傷的創(chuàng)面注射可引起肥厚瘢痕的超劑量生長(zhǎng)因子，但并未發(fā)生肥厚性瘢痕"。因此，至今尚未建立由動(dòng)物自身產(chǎn)生的病理性瘢痕動(dòng)物模型。這亟大地影響了瘢痕研究的深入進(jìn)行。此前，所有有關(guān)瘢痕研究基本是通過三條途徑來獲取資料：一是通過臨床實(shí)踐總結(jié)經(jīng)驗(yàn)；二是通過取自病人的瘢痕組織進(jìn)行有關(guān)研究，而對(duì)FB的體外培養(yǎng)及有關(guān)研究是目前最為流行的研究方法；再就是將人類病理瘢痕組織塊埋藏于無胸腺(裸)鼠的皮下，利用其無排斥的特性，企圖觀察瘢痕的有關(guān)變化。這些方法對(duì)瘢痕研究是十分重要的，但畢竟不能替代由動(dòng)物自身產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。為此，多年來?guó)內(nèi)外學(xué)者一直在為尋求這種模型而努力探索。從1951年起，就有關(guān)于HS、K發(fā)生在動(dòng)物身上的報(bào)道，然而均未能經(jīng)受重復(fù)驗(yàn)證。1987年Morris在兔耳的急性與慢性創(chuàng)面上發(fā)現(xiàn)有真皮過度增生的現(xiàn)象。我們從1998年起，先后在47只兔的雙耳制造了園形、長(zhǎng)方形等全層皮缺損創(chuàng)面共400個(gè)，發(fā)現(xiàn)園形創(chuàng)面在上皮化后（平均20天）開始增生，隆起皮面，早期呈淡紅色。到上皮化后20-25天增生塊達(dá)高峰，其高度為正常耳腹側(cè)面全皮厚度的3-4倍，增生塊最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為150天，園形創(chuàng)面總增生率為70%。長(zhǎng)方形創(chuàng)面上皮愈合時(shí)間為50天左右，增生塊發(fā)生率在80%以上，維持時(shí)間最長(zhǎng)已超過262天。我們選用了同時(shí)切除耳軟骨的模式，發(fā)現(xiàn)軟骨切除并不影響真皮過度增生。在耳背面的園形創(chuàng)面，增生塊發(fā)生率低且增生高度不明顯，越靠近耳根部其發(fā)生率越低。以上資料證實(shí)，兔耳可以產(chǎn)生類似人類HS樣的增生塊，耳腹側(cè)面發(fā)生率高，而大創(chuàng)面發(fā)生率又高于園形創(chuàng)面。我們推測(cè)，兔耳腹側(cè)面發(fā)生增生塊與其局部結(jié)構(gòu)近似人類有關(guān)。兔耳腹側(cè)面缺乏動(dòng)物特有的肉膜結(jié)構(gòu)，我們?cè)谕玫能|干腹、背部制作大小不等的創(chuàng)面，但傷口收縮快、不呈現(xiàn)任何病理瘢痕改變。耳背有一層明顯的肉膜，越近耳根肉膜越厚，其結(jié)構(gòu)與腹背部皮膚相似，傷口收縮越快，瘢痕發(fā)生率越低。大創(chuàng)面增生率大于園形小創(chuàng)面，這與創(chuàng)面愈合越遲、瘢痕發(fā)生率越高的結(jié)論完全吻合。為證實(shí)兔耳增生塊與人類HS的相似性，我們從多方面進(jìn)行了驗(yàn)證。在組織切片上，增生塊表現(xiàn)為真皮過度增生，鏡下是大量增殖的FB及膠原，其深層分布呈水平向排列，而淺層則呈旋渦狀或節(jié)結(jié)狀排列，這是人類增生性瘢痕有特征性的結(jié)構(gòu)。且早期以FB為主，此后逐漸以膠原為主，與人類HS逐漸發(fā)展的變化相似。一般傷口上皮化后Ⅰ、Ⅲ型前膠原在創(chuàng)口中的表達(dá)即減弱或消失，而HS中則表達(dá)增強(qiáng)，這正顯示膠原增加是形成HS的基礎(chǔ)。我們分析了兔耳增生塊中膠原結(jié)構(gòu)結(jié)果也表明，兔耳增生塊中膠原過度沉積、特別是Ⅲ型膠比例增加。這與其中的TGF-β1增多有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)加入外源性TGF-β1組，其Ⅰ、Ⅲ型前膠原表達(dá)最強(qiáng)也證實(shí)了這一點(diǎn)。在創(chuàng)基注入外源性TGF-β1和 IFN-γ，證實(shí)TGF-β1可促免耳增生塊增生，而IFN-γ則可抑制其增生，與人類HS的反應(yīng)一致。而且TGF-β1有促進(jìn) I 型前膠原mRNA表達(dá)的效果。兔耳增生塊內(nèi)源性TFG-β1 mRNA表達(dá)增高，也與人的HS 是一致的。

我們還利用此模型對(duì)增生性瘢痕發(fā)展過程中的細(xì)胞凋亡進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察。利用病人的病理性瘢痕的標(biāo)本難以進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，而利用此模型則可以全程動(dòng)態(tài)觀察細(xì)胞凋亡的變遷。Clark指出皮膚傷口一旦上皮化，傷口停止收縮后，就進(jìn)入凋亡途徑。Desmouliere在大鼠皮膚傷口正常愈合模型中觀察到，傷口一般在15天愈合，而肉芽組織中FB的凋亡在16-20天才達(dá)高峰(151)。我們發(fā)現(xiàn)兔耳傷口上皮化（平均20天）后，本應(yīng)接著出現(xiàn)的凋亡高峰推遲到60天才出現(xiàn)，在此之前凋亡的FB數(shù)量少，F(xiàn)B仍在增殖，瘢痕仍在增生。外加TGF-β1在誘導(dǎo)瘢痕增生同時(shí)，F(xiàn)B胞凋亡峰進(jìn)一步推遲到第80天才出現(xiàn)。而IFN-γ組在注入后次日即迅速發(fā)生凋亡，峰值出現(xiàn)早，與IFN-γ抑制瘢痕增生的效應(yīng)是一致的。本組顯示，F(xiàn)B凋亡高峰出現(xiàn)越早，峰值越高，增生塊越低平；反之，凋亡高峰出現(xiàn)越遲，峰值越低，增生塊越明顯。

結(jié)論：本組實(shí)驗(yàn)證明，兔耳創(chuàng)面可以產(chǎn)生與人類HS結(jié)構(gòu)相似、性狀近似的增生塊，用此模型可以對(duì)瘢痕進(jìn)行動(dòng)態(tài)、連續(xù)觀察。本模型的確立將對(duì)瘢痕的深入研究產(chǎn)生積極的影響!

「該帖子被 OUZI22 在 2008-4-24 21:57:21 編輯過」

現(xiàn)實(shí)很殘酷

希望能研究出好的辦法！早點(diǎn)擺脫8的煩惱！

身遠(yuǎn)心近

同意樓上的說法，真心希望醫(yī)生們能盡快研究出新的治療方法，讓我們能活得更自信一些。

icelove121

世界難題啊????真是郁悶???怎么就不能治好呢????????

夏木

真是個(gè)麻煩事阿...

累了

真夠長(zhǎng)了，大概看了一下。。。。。。。。。。

色士風(fēng)

看了一半 ,歇會(huì)在繼續(xù)![em1]

我憂疤恨

好多的東西都很復(fù)雜啊。 看你搞這么多來，受累了。 獎(jiǎng)勵(lì)下！

cqllh

太長(zhǎng)了,大概看了一下,更渺茫,到底還有什么好方法能治療斷根呀???

城城

復(fù)雜的