SRT-100淺層X射線治療家族性良性慢性天皰瘡的研究

      家族性良性慢性天皰瘡又名 Hailey—Hailey病 (HHD)，是一種罕見的由ATP2C1基因突變導(dǎo)致的常 染色體顯性遺傳性皮膚病 ，其基本損害是在紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)水皰，伴有糜爛、滲出、結(jié)痂和裂 隙?？砂轲W或疼痛。此病易發(fā)生于皺褶部位如腋 窩、腹股溝及頸部等。局部或全身的治療方案很多， 如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司、氨苯砜、甲氨蝶呤 以及阿維 A等，但療效不滿意，復(fù)發(fā)和局部感染常 常令患者難以耐受。此外 。一些侵入性方法如激光、 光動(dòng)力療法、放射治療、注射 A型 肉毒毒素、窄波 UVB及磨削手術(shù)等有一定的治療效果 。其中，放射療法治療頑固性HHD的報(bào)道引起我們的關(guān)注。 早在1959年。Saekany等運(yùn)用一種低激發(fā)能量的長(zhǎng)波放射線又叫Grenz rays來治療 HHD，取得了良好的效果。之后，一些學(xué)者將放療運(yùn)用到 HHD的 治療上，包括 Grenz rays、淺層 x線及電子線放療
(EBRT)。其中，EBRT是由電子組成的一種特殊類 型的放射線治療手段，它在超出表皮 2～2．5 mm后會(huì)突然的衰減．所以其對(duì)深層的皮膚及組織沒有影響。而許多的研究呈現(xiàn)出兩個(gè)相反的觀點(diǎn)，有的結(jié)果證明放療有益 。有的則認(rèn)為放療效果并不理想。

我們應(yīng)用低劑量的淺層 x線對(duì) HHD進(jìn)行治療觀察。

1 一般資料
      自2014年 12月至2017年 11月本院診治的5例 HHD患者(年齡在48～72歲之間，平均59歲)人選本研究，所有患者病程均較長(zhǎng)(3～50年，平均 22年)，根據(jù)典型皮損及組織學(xué)檢查確診為家族性良性慢性天皰瘡。皮損多累及頸部、腋下、腹股溝及會(huì)陰等部位。 所有患者均使用過多種藥物治療，包括外用類固醇、 抗生素及他克莫司等，系統(tǒng)運(yùn)用羅紅霉素、沙利度胺、 氨苯砜、阿維 A、環(huán)孢素及雷公藤等。皮損得到初步改 善，但在一定時(shí)期內(nèi)，糜爛、潰瘍又會(huì)復(fù)發(fā)或加重。

2 方法

      患者簽署淺層 x線放療知情同意書后．采用SRT-100淺層 X線治療系統(tǒng)(美國(guó) Sensus Heahhcare公 司生產(chǎn))進(jìn)行淺層 x線放射治療。根據(jù)患者皮損部位及大小，選用合適的限光筒，確保皮損盡可能包括 在放療范圍內(nèi)。正常皮膚與腺體(甲狀腺、睪丸等)使 用鉛衣或鉛板遮擋。依據(jù) Saekany等 和 Roos 等 的2篇報(bào)道及患者初始皮損的嚴(yán)重程度和對(duì)放射線的耐受程度制定治療方案，計(jì)劃總放射劑量 9～ 12 Gy，分 3～4次給予，每周 1次，管 電壓設(shè)定為 50KV。

3 結(jié)果

      3例患者治療后皮疹完全消退痊愈，2例部分改善。隨訪4～35個(gè)月，無復(fù)發(fā)或病情加重的病例。 3例皮疹完全消退的患者，第 1例患者在放射治 療 20天后隨訪，糜爛、潰瘍面治愈 70％以上，但仍有 部分沒有改善；2個(gè)月后的再次隨訪顯示皮損完全消 退。但留有色素沉著。在之后長(zhǎng)達(dá) 35個(gè)月的隨訪調(diào)查中，該患者糜爛、滲出、裂隙完全消退，色素沉著也慢慢消退至不見。 第 2例在放療結(jié)束后的第一次隨訪皮疹即完全消退，之后分別于第 6個(gè)月、16個(gè)月時(shí)的隨訪均顯示 皮損消退，未再?gòu)?fù)發(fā)。 最后一個(gè)皮疹完全消退的患者，在雙側(cè)腋下放療 結(jié)束后 1個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估，大部分皮損改善，少部分糜爛殘留，為進(jìn)一步促進(jìn)皮損痊愈，遂增加 3Gy的放 療劑量，總累積劑量9Gy。第 1次放療結(jié)束后 4個(gè)月 隨訪，腋下皮損完全消退且無復(fù)發(fā)，僅留有色素沉著， 遂繼續(xù)予腹股溝處放射治療；在第 6個(gè)月、8個(gè)月及 16個(gè)月的隨訪過程中，腋下和腹股溝處皮損完全消 退 ，無復(fù)發(fā)，且色素沉著漸漸消退至不見。2例部分改善的患者中，第 1例患者同時(shí)給予雙 側(cè)腋下和腹股溝放射治療，放療結(jié)束后 20天評(píng)估，約 70％以上皮損有明顯改善，但 20％以上仍有裂隙、糜爛面，且雙側(cè)腹股溝出現(xiàn)暫時(shí)性的紅斑反應(yīng)．遂腋下僅給予2次放療。第 5個(gè)月時(shí)為加快腋下皮損愈合， 再次給予腋下 3Gy的放療劑量?？偡派淅鄯e量同腹股 溝一樣為9Gy。但第6個(gè)月、16個(gè)月時(shí)的隨訪調(diào)查仍顯示皮損未完全好轉(zhuǎn)，并留有色素沉著。 第 2例未完全好轉(zhuǎn)的患者首先于腋下行淺層 x 線放射治療 ，放療結(jié)束后 1個(gè)月評(píng)估時(shí)約 80％皮損改善，遂繼續(xù)于腹股溝處行放射治療，劑量方案同腋下治療方案。

      第 1次放射治療后的2個(gè)月、4個(gè)月及 6 個(gè)月的隨訪中，患者腋下及腹股溝處的皮損 80％以上 明顯改善，但是部分區(qū)域仍有少許增生性皮損。同時(shí) 留有色素沉著。值得一提的是，在 4個(gè)月隨訪的時(shí) 候，為加快皮損好轉(zhuǎn)，患者要求增加一次放射治療，遂 給予腋下及腹股溝一次劑量為3Gy的放射治療，兩 部位累積量均達(dá)到 12Gv，但是患者的皮損仍未完全好轉(zhuǎn)。

4 討論

      HHD的治療沒有特效的藥物，造成了它慢性、復(fù)發(fā)性及難治性的臨床特點(diǎn)。目前有關(guān) HHD的治療分 兩類：第一類是常規(guī)、傳統(tǒng)的治療，包括口服和外用抗 生素、糖皮質(zhì)激素等；第二類則是侵人性、創(chuàng)傷性的治 療方法，其中就包括放射療法。傳統(tǒng)的治療手段往 往起效慢，容易復(fù)發(fā)，給患者造成極大的困擾，而新的 治療方法尚缺乏大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。所以，探究一種 快速緩解病痛、不易復(fù)發(fā)的治療方法非常重要。 Saekany等專家進(jìn)行淺表放療(10 kV，累積 1～3 次，每次 2～4 Gy)，累積放射劑量最高達(dá)到 15Gy，其結(jié)論認(rèn)為放療有效。Roos等III1 ]報(bào)道 2例患者(45～ 55 kv，4×2 Gv／5 x3 Gy／10 x2 Gy)，累積放射劑量最 高達(dá)到 38Gv，他們認(rèn)為雖然淺表放射治療可能暫時(shí) 緩解疾病，但患者獲益是有疑問的。這兩篇報(bào)道都是 關(guān)于淺層 x線治療 HHD，所不同的是，一個(gè)結(jié)果有益 而另一個(gè)結(jié)果卻不支持放療。之后，Narbutt等專家學(xué)者于 2007年報(bào)道 1例采用電子線放射治療(7．5 MeV，累 積 10次，每次 2Gy，5 周)，總累積量達(dá)到 20Gy，其結(jié)果認(rèn)為放療在治療局部 HHD有效但并不影響一般病程。隨后，Narbutt等在 2010年繼續(xù)報(bào)道了 3例 采用電子線放射治療 (6～8 MeV，累積 10次，每次 2Gy。5次／周)家族性良性慢性天皰瘡患者，其結(jié)論和之前的一致，均認(rèn)為電子線放療是有效的，但是不影 響 HHD 的一般病程。在這之后，Graham等 ̈ 于 2016年報(bào)道了2例電子束放射治療(累積 10次，每次 2Gy，累積量 20Gy)頑固性 HHD患者，他們的結(jié)論電子束放射治療是一種有效的治療頑固性 HHD的方 法．應(yīng)該被應(yīng)用到 HHD的輔助治療里。

      x線是一種高能量的電離電磁輻射，可對(duì)雙鏈 DNA產(chǎn)生致命的破壞效果，當(dāng) x線為生物組織吸收時(shí)，原子將發(fā)射出一個(gè)電子，在局部釋放大量能量，其結(jié)果造成正在復(fù)制、分裂的細(xì)胞發(fā)生死亡或者導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。而這可能是淺層 X線治療HHD的機(jī)理，比如細(xì)胞死亡造成表皮細(xì)胞過度增殖被抑制或 者造成免疫抑制等。我們的5例患者只接受了最 高累積放射量 l2Gv的淺層 x線放療 ，總體上效果明顯。在隨訪的4—35個(gè)月中，除了色素沉著外，皮損均未復(fù)發(fā)或加重。和之前報(bào)道的累積放射量 20～ 38Gy效果有所差別，特別是 Roos等報(bào)道的2例患者， 他們認(rèn)為低劑量(4x2．00 Gy，5x3．00 Gy，累積劑量 8 ～l5Gv)似乎無效，于是增加放射累積量，然而效果不明顯，放射累積量的增加并沒有對(duì)疾病產(chǎn)生遞加的好處。我們猜測(cè)這種結(jié)果可能是進(jìn)行療效評(píng)估的時(shí)機(jī) 以及隨訪的時(shí)間長(zhǎng)度不同造成的。 因?yàn)榧膊”旧淼奶攸c(diǎn)以及患者的依從性和耐受 性不高，我們沒能進(jìn)行患者的左右側(cè)自身對(duì)照，而是給患者同時(shí)在患病的兩側(cè)進(jìn)行放療。這導(dǎo)致了我們的結(jié)果不能精準(zhǔn)的反應(yīng)患者疾病治療的具體情況．而只能提供一定的參考。另外，放療的不良反應(yīng)包括短暫的紅斑反應(yīng)，照射部位的色素沉著以及患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究中僅有 1例患者出現(xiàn)暫時(shí)性紅斑反應(yīng)，4例患者曾出現(xiàn)過色素沉著。因?yàn)檎丈鋭┝啃〉脑?，本研究結(jié)束時(shí)尚未發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)皮膚癌的情況。 總之，依據(jù)之前文獻(xiàn)的基礎(chǔ)和我們的結(jié)果，淺層 x線放療可以是本病的一個(gè)新的治療手段，而低劑量的淺表放療對(duì)于本病可能是更好選擇。當(dāng)然，對(duì)于這 種慢性、復(fù)發(fā)性及自發(fā)緩解性的皮膚病，淺層 x線還 需要長(zhǎng)期更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/font>
作者：柴澤民、單曉峰、王長(zhǎng)亮、田洪青
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